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共突变会影响ALK-TKI的辅助着力吗？
频年来，伴跟着精确医学的握续发展，（NSCLC）的辅助已全面步入靶向辅助期间。看成NSCLC中的“钻石突变”，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC的辅助是频年莅临床和顺的热门，以洛拉替尼为代表的ALK-TKI束缚刷新辅助ALK阳性NSCLC的疗效纪录[1]。但面前尚不明晰ALK阳性NSCLC患者伴TP53等共突变对ALK-TKI疗效的影响情况，仍需进一步探索。
好意思国临床学会（ASCO）大会曾发表过一项推敲ALK阳性与TP53基因共突变对NSCLC患者临床结局影响的究诘驱散，医学界聚焦ALK阳性NSCLC一线辅助并对该究诘驱散进行解读，以飨读者。
以洛拉替尼为代表的ALK-TKI已成为ALK阳性NSCLC一线辅助优选决议
NSCLC是肺癌最主要的病理类型，约占沿路肺癌患者的85%。跟着分子检测技艺和精确医学的发展，（EGFR）突变、ALK会通等肺癌开拔点基因接踵被发现；其中，ALK是胰岛素受体酪氨酸激酶超眷属成员，在NSCLC患者中最常见的ALK会通基因是棘皮动物微管关系卵白样4-间变性激酶（EML4-ALK），发生率为3%~7% [1] 。
针对ALK靶点的靶向辅助药物的疗效和安全性显然优于传统化疗，ALK-TKI的握续问世为ALK阳性NSCLC的辅助带来了新的但愿。限制2023年6月27日，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克共8种ALK-TKI被中国国度药品监督处理局（NMPA）批准上市（按照取得NMPA批准上市时辰排序），为ALK会通基因阳性晚期NSCLC患者提供了针对性的辅助选拔 [1] 。其中，洛拉替尼是一种高颅内浸透的三代ALK-TKI，在III期CROWN究诘中，洛拉替尼辅助既往未经辅助的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效优于克唑替尼：中位随访60.2个月后，洛拉替尼组尚未达到无进展生涯期（PFS），对比克唑替尼（PFS=9.1个月），可攻讦81%疾病进展或物化风险；洛拉替尼组的5年PFS率高达60%，为克唑替尼组（8%）的7.5倍。与此同期，洛拉替尼组至颅内进展的中位时辰尚未达到，长于克唑替尼组的16.4个月 [3] 。基于CROWN究诘驱散，洛拉替尼建立了ALK阳性NSCLC一线辅助的“典范”，为ALK阳性NSCLC带来了一线辅助的优选决议。
尽管ALK-TKI对晚期ALK会通NSCLC理会出淡雅的有用性，然则，若同期发生TP53等基因突变，可能会对靶向辅助的疗效产生负面影响。既往究诘一经标明，62%的ALK会通阳性改造性NSCLC的病例至少有一种共突变，在给与ALK-TKI辅助的改造性ALK阳性NSCLC患者中，ALK阳性与其他基因共突变会导致不良预后[3]。那么，EML4-ALK会通突变和同期伴TP53突变会对ALK-TKI的疗效带来怎样的影响呢？
EML4-ALK会通变体伴TP53突变对新一代ALK-TKI一线辅助ALK阳性NSCLC握续时辰的影响[4]
究诘布景
基于关系究诘驱散， ALK-TKI 已成为 晚期ALK阳性NSCLC一线辅助的表率辅助决议 ， 新一代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼） 已全面 改善了ALK阳性NSCLC患者的恒久 生涯获益；然则，仍有部分患者在辅助经由中会发生疾病进展。因此， 识别与一线 ALK-TKI辅助不良预后关系的分子生物美艳物，可能有助于引导辅助选拔。
在ALK阳性NSCLC患者的临床究诘中，液体活检检测生物美艳物与早期疾病进展关系，比方EML4-ALK会通变体（v）3和轮回肿瘤DNA（ctDNA）中的TP53突变。本究诘评估了EML4-ALK会通变体与TP53突变气象对简直寰宇中给与新一代ALK-TKI一线辅助的ALK阳性NSCLC患者停药时辰（TTD）的影响。
究诘步调
该究诘纳入2018年1月1日至2021年12月31日历间，通过Guardant 360液体活检检测在ctDNA中检测到ALK会通并给与新一代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼）单药一线辅助的晚期/改造性NSCLC患者（数据源自Guardant INFOM简直寰宇临床基因组学数据库）。究诘使用Kaplan-meier（KM）法测定ALK-TKI一线辅助的中位TTD，并评估EML4-ALK会通变体及TP53突变气象对TTD的影响；使用Cox比例风险模子（该模子调节了年齿、性别以及基线脑改造）分析了EML4-ALK会通变体及TP53突变气象对TTD的影响。
究诘驱散
该究诘共纳入 164 例ALK阳性晚期NSCLC患者，其中 66 例 （40%）发生了TP53突变。 与此同期， 130 例 患者检测出EML4-ALK会通变 体 ，EML4-ALK会通v1 vs v2 vs v3 vs v5 vs v8 分手为6 3 例 （48%） vs 8 例（6 % ） vs 54 例 （42%） vs 4 例 （3%） vs 1 例 （1%）。117 例伴 EML4-ALK v1或v3 及TP 53 突变的晚期NSCLC 患者中，21 例 （8%）患者同期发生了EML4-ALK v3和TP53突变。
表1.患者基线特征
KM弧线显现，TP53突变 vs TP53野生型患者的中位TTD分手为：17.1个月 vs 21.9个月（HR=0.70；P=0.1712）。
图1.TP53野生型 vs TP53突变患者的TTD
与EML4-ALK会通v3患者比拟，EML4-ALK会通v1患者在前18个月的TTD更长；但弧线在尾端交叉，导致EML4-ALK会通v1患者与EML4-ALK会通v3患者的中位TTD的数值更小（19.0个月 vs 21.8个月；HR=0.73；P=0.3039）。EML4-ALK会通v1患者与EML4-ALK会通v3患者的TTD均未达到95%置信区间（CI）的上限；中位TTD可能会跟着随访而进一步改变。
图2. EML4-ALK会通v1患者与EML4-ALK会通v3患者的TTD
调节患者基线年齿、性别和脑改造后，发现EML4-ALK会通v3和TP53共突变与晚期NSCLC患者的TTD镌汰关系（HR = 3.17；95%CI：1.32 - 7.62）。
究诘论断
该究诘对简直寰宇数据进行分析，驱散标明： ctDNA中EML4-ALK会通v3 与 TP53 共突变与提前停用新 一代ALK-TKI 一线辅助的高风险关系（很可能由于发生疾病进展） 。
本究诘中的关系发现与既往报说念一致：与单独发生关系基因突变比拟，EML4-ALK会通v3和TP53共突变与NSCLC患者改造扩散增多、PFS和总生涯期（OS）镌汰关系。
瞻望翌日，仍需要进一步探寻新疗法或集合辅助决议，如ALK-TKl集合化疗等计策，以进一步改善EML4-ALK会通v3和TP53共突变NSCLC患者的预后。
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参考文件：
[1].中国大夫协会肿瘤大夫分会, 中国医疗保健海叮嘱流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂辅助晚期非小细胞肺癌中国大家提议（2024版） [J] . 中华医学杂志, 2024, 104(7) : 473-485.
[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3].Lara-Mejía L, et al. Impact of Concurrent Genomic Alterations on Clinical Outcomes in Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2024 Jan;19(1):119-129.
[4].Kaushal Parikh,et al. 2023 ASCO. Abstract#9029
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